1. 东说念主体内的自然肽/激素

肽药物发现的历史始于愚弄自然激素和具有经过充分参谋的生理功能的肽来诊治由激素穷乏引起的疾病，举例 T1DM 或 T2DM 患者穷乏改换血糖水平所需的胰岛素。糖尿病不错通过打针胰岛素或通过刺激胰岛素分泌探讨靶点（举例 GLP-1 受体）产生胰岛素来诊治。寻找自然肽和激素或用动物同源物替代它们，如胰岛素、GLP-1、滋长抑素、GnRH、8-Arg-加压素和催产素，是肽药物发现和竖立的当先计策（图 1 ） 。关联词，与这些自然肽探讨的转折引起了东说念主们对优化其自然序列的兴趣兴趣，从而产生了一系列自然激素模拟肽药物。

图1. 东说念主胰岛素和东说念主胰岛素繁衍药物的结构。上:东说念主胰岛素的结构（左，PDB：1XDA）。对其残基进行修饰（B 链：B3：Asn、B28：Pro、B29：Lys；A 链：A21：Asn）产生了几种短效和长效胰岛素药物（下表）。

2. 模拟激素的肽

GLP-1繁衍肽药物（图 2a ）：GLP-1是一种37个氨基酸的肽，改换胰岛素的产生和分泌，在体内半衰期至极短。参谋东说念主员付出了多半的发奋来修改其序列，以增强这种激素的清醒性，同期保捏其效率和药理作用，从而竖立了当今三种最畅销的多肽药物：Trulicity（杜拉鲁肽，dulaglutide）、Victoza （利拉鲁肽，liraglutide）和 Ozempic（索马鲁肽，semaglutide）。

图 2a. 利拉鲁肽是一种 GLP-1 繁衍肽药物，对其自然序列的第26 个残基 (K) 进行了修饰。

促性腺激素开释激素（GnRH）繁衍肽药物（图2b ）：GnRH是一种含有10个氨基酸的肽，由下丘脑中的GnRH神经元产生。GnRH 自然序列的修饰导致了多种肽药物的竖立，举例亮丙瑞林(leuprolide)和地加瑞克(degarelix)。亮丙瑞林通过激活 GnRH 受体而具有与 GnRH 相易的生物活性，并用作 GnRH 受体鲁莽剂，用于诊治激素反映性前线腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤和性早熟。自然地加瑞克的序列相通是说明 GnRH 进行优化的，但它通过与 GnRH 受体竞争性连合而充任 GnRH 受体拮抗剂，用于诊治晚期前线腺癌。

图 2b. 亮丙瑞林和地加瑞克是说明 GnRH 的自然序列进行修饰的。

很多其他批准的肽药物也源自自然激素，包括奥曲肽(octreotide)，一种滋长抑素模拟肽药物，用于诊治产生滋长激素的肿瘤和垂体肿瘤；去氨加压素(desmopressin)，一种 8-Arg-加压素模拟肽药物，用于诊治尿崩症和夜尿症；卡贝缩宫素(carbetocin)，一种用于诊治闭经的催产素oxytocin同系物；和阿托西班(atosiban)，一种用于禁绝早产的催产素拮抗剂 。

3. 从自然产品中浮滑出的多肽

很多来自细菌、真菌、植物和动物的生物活性肽都具有诊治特色，举例蛇毒，它被以为是血管内皮滋长因子 (VEGF) 雷同物、VEGF-F 或 svVEGF。它们通常是不跨越 80 个残基的富含二硫键的环肽，不错通过靶向离子通说念和其他膜连合受体来引导细胞毒性。来自蛇和蝎子的毒液肽已被修饰用于诊治应用。此外，从希拉毒蜥毒液中优化而来的艾塞那肽(exenatide，图 3a ）是一种 GLP-1 鲁莽剂，而皆考诺肽（ziconotide，一种源自墨西哥芋螺的毒液肽）已被用于诊治慢性神经性难过。

图3. 艾塞那肽 ( a ) 和lugdunin ( b )。

非核糖体肽 (NRP，Non-ribosomal peptides) 是从自然产品中浮滑出的另一类肽。序列中包含的非法度残基意味着NRP不是通过核糖体通过传统的生物合成路线产生的，而是由非核糖体肽合成酶通过由肇端、延长和隔绝模块构成的路线产生。与核糖体合成的肽比较，NRP 对水解酶具有更强的违反力，况兼在体内施展出更高的清醒性。参谋最多的NRP主要开始于细菌和真菌，包括永劫霉素、环孢菌素、lugdunin（图 3b ）。以及具有抗菌活性的teixobactin，以及具有抗肿瘤活性的α-鹅膏菌素、纳米囊藻素A和放线菌素。此外，环缩肽是包含通常在植物中浮滑的特定类别的NRP的环肽，举例enniatin B和emodepside。这些多肽药物施展出增强的血浆清醒性，使其好像口服给药。关联词，NRP 的合成和构效关系参谋是 NRP 最具挑战性和令东说念主鲁莽的参谋边界之一。

4. 基于卵白质-卵白质相互作用的合理联想多肽分子

卵白质组学和结构生物学的发展导致发现了很多触及大多数细胞历程和生物功能的卵白质-卵白质相互作用 (PPI) 。迄今抑遏，已参谋的 PPI 跨越 14,000 种，仅占东说念主体所有 PPI 的 1% 足下。PPI 还改换东说念主类疾病中很多伏击的细胞路线，因此是潜在的药物靶点。与小分子和抗体比较，肽手脚 PPI 禁绝剂或激活剂具有内在上风。因此，基于晶体结构的新式肽药物发现手艺由此应时而生：肽的合理联想(rational design of peptides)。它被以为是发现新肽候选药物的一个有出息的计策。

肽的合理联想触及基于有筹谋 PPI 的通晓晶体结构的揣摸打算机援助生物信息学手艺。PPI 连合界面的生物信息学和揣摸打算分析好像识别两种相互作用卵白质名义的必需氨基酸。这些必需氨基酸孝敬了 PPI 的主要吉布斯能量，通常称为“热门” 。热门不错是卵白质的连气儿片断或卵白质不同二级结构上的散布残基。PPI 多肽改换剂的联想基于这些热门，要么胜利使用连气儿片断，要么使用承接散布残基手脚驱动序列的计策。关联词，需要进一步的肽竖立和结构优化，包括肽环化和主链修饰，以进步其活性和理化性质。举例，通过结构-活性关系的参谋来浮滑必需的肽残基和非必需残基的取代，以及对序列进行化学修饰以清醒肽的二级结构，包括转角、螺旋、发卡和延长构象，可用于增强生物活性并改善理化性质。

5. 通过噬菌体展示发现候选多肽药物

噬菌体展示是一种高效且清醒的手艺，用于识别生物靶方针配体，由 Smith 于 1985 年头次报说念。噬菌体展示愚弄重组手艺在噬菌体名义联想靶标配体。通过高通量测序步调可用于浮滑先导药物，包括抗体和肽。噬菌体展示已泛泛用于发现新的多肽药物研发。

通过噬菌体展示发现了 GLP-1 和其他膜受体配体的有用肽雷同物，包括卵白质、肽和毒液，它们主要充任鲁莽剂。此外，靶向TGF-β1 或EGFR的多肽，以及防碍FGF1-FGFR1 相互作用的肽拮抗剂都是肽药物噬菌体展示筛选的精粹案例。

噬菌体展示手艺的最新发展汇集于寻找更有用的筛选决策，以简化多半数据中的配体收受，举例通过减少噬菌体筛选周期。选定“噬菌体上”修饰手艺，从传统噬菌体展示中赢得化学修饰的肽，得到双硫醚环肽。另一种计策触及竖立新颖的展示步调。举例，竖立了镜像噬菌体展示来探索 D-手性肽和进行mRNA展示以发现和收受具有非自然氨基酸的大环肽。还有，使用核糖体展示来竖立先导肽，包括生物活性大环肽，含有 D-氨基酸和非自然氨基酸。这些进展使得好像构建多半展示文库来发现新的候选多肽。

来自：TSS滚动医学谱

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